作者：医院陈建明
编辑：医院王桂芹
自身免疫型复发性流产78例
抗免疫抗凝综合治疗临床观察
复发性流产（RSA）是指女性与同一性伴侣发生连续2次或2次以上在妊娠20周之前的胎儿丢失。免疫因素导致的RSA约占RSA患者的50%～60%。其中自身免疫型RSA约占免疫型RSA的1/3，同种免疫型RSA约占免疫型RSA的2/3[1]。
自身免疫型复发性流产主要与抗磷脂综合征（APS）、系统性红斑狼疮（SLE）及干燥综合征等自身免疫疾病和自身抗体有关；与自身免疫型RSA关系较为密切的自身抗体是抗磷脂抗体（APA），抗核抗体、抗可抽提的核抗原抗体。APS是严重的血液凝固疾病，可以通过高凝状态、血栓形成和直接损伤滋养细胞导致危及生命的动、静脉血栓形成，胎儿丢失或顽固的血小板减少症。APA是引起流产和不孕症最主要的自身抗体；未经治疗的APA阳性患者，约70%以上将发生自然流产或胎死宫内[2]。
近2年，笔者对APS和ANA阳性患者应用阿司匹林、小剂量糖皮质激素、羟氯喹孕前治疗，孕后加用低分子肝素（LMWH）和免疫球蛋白（IVIG）注射，临床效果满意，现总结如下：
1资料与方法1．1病例选择选择年1月-年12月就诊的复发性流产患者，全面筛查流产原因，排除染色体异常、生殖器官畸形、内分泌紊乱、生殖道感染等因素，发现自身抗体异常患者78例，其中抗磷脂抗体（主要有抗心磷脂抗体、β2-糖蛋白Ⅰ-Ab、狼疮抗凝物、）阳性患者46例，按照“年抗磷脂综合征诊断和治疗指南”诊断为抗磷脂综合征[3]；抗核抗体异常（斑点型和/或核颗粒性大于1:）32例。以上病例均检查抗双链DNA抗体、抗干燥综合征SSA及SSB抗体、风湿因子等，排除红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征等自身免疫型疾病[4]。患者年龄22～40岁，平均29岁，流产次数2-4次，流产时间在孕6-20周以内，多数见胎心后停止发育，保胎无效终止妊娠。
1．2治疗方法将78例复发性流产患者分为2组。
A组：抗磷脂综合征46例；孕前口服阿司匹林50-mg/d、强的松5～10mg/d；孕后停服阿司匹林，加服羟氯喹每天0.2mg，加用低分子肝素钠每日00U皮下注射，非典型APS注射至APA2次转阴后停药（孕期每月复查APA3项），未转阴者持续注射直至妊娠结束；典型APS全孕期注射低分子肝素，分娩前24小时停药，产后12小时继续注射6周。
B组：抗核抗体（ANA）阳性RSA患者32例；孕前口服阿司匹林50mg/d、强的松5～10mg/d。孕后停服阿司匹林，加服羟氯喹每天0.2mg，酌情低分子肝素钠（依诺肝素）每日U-00U皮下注射，孕12周停低分子肝素。
两组患者早孕后均静脉滴注免疫球蛋白，每周1次，每次10g，注射4次后改为每2周注射10g免疫球蛋白，孕16周后每3周注射免疫球蛋白1次，孕20-26周停止注射。
1.3疗效评定妊娠维持至34周后获得活产儿为妊娠成功。
2结果
治疗46例APS患者，保胎成功40例．保胎成功率86.96%；治疗ANA患者32例，保胎成功26例，保胎成功率81.25%。
A组保胎成功40例中，有4例抗免疫治疗2-3周期APA转阴，10例治疗6-8周期转阴，26例分娩前APA未转阴。保胎失败的6例，APA始终未转阴，1例异位妊娠，3例孕8周见胎心后停育，2例分别于孕18周、26周胎死宫内。
B组保胎成功26例中，有1例抗免疫治疗6周期ANA转阴，8例治疗14-16周期转阴，17例分娩前ANA未转阴。保胎失败的6例，ANA始终未转阴，1例孕8周见胎心后停育，4例于孕16-22周胎死宫内，1例因孕32周并重度子痫前期行剖宫产，新生儿娩出后死亡。
3讨论
复发性流产（RSA）一般指与同一配偶发生连续3次或3次以上的自然流产。近年来许多学者提出将连续发生2次的自然流产者纳入RSA的范畴，原因是连续发生2次自然流产后，再次妊娠的流产率可高达50％以上，要引起足够的重视。复发性流产病因复杂，既可能是单一因素导致流产，也可能是混杂的多因素导致流产。复发性流产的病因主要有遗传因素、生殖道解剖异常、内分泌失调、感染性疾病、血栓前状态、自身免疫因素等，其他还有男性因素、环境因素、精神因素、药物因素。除此之外，临床上仍有至少40％以上的患者病因不明。由于RSA的病因复杂，造成了RSA的难治性，是目前基础与临床研究的难点与热点[5]。
3.1抗磷脂综合征与复发性流产
自身免疫型RSA主要与APS、SLE及干燥综合征等自身免疫疾病和自身抗体有关，其中与RSA关系较为密切的自身抗体是APA。当具有与APA相关的血栓形成、血小板减少、RSA等临床表现时，统称为APS。APS是严重的血液凝固疾病，导致危及生命的动、静脉血栓形成，胎儿丢失或顽固的血小板减少症。未经治疗的APA阳性患者，约70%以上将发生自然流产或胎死宫内，即使给予治疗，再次妊娠流产率也较高。APA是一种强烈的凝血活性物质，血栓形成与APA明显相关，抗体滴度越高，发生血栓的危险性也越大，APA呈持续阳性的患者血栓形成发生率为30%。血管栓塞者APA阳性率可达64%～68%[2]。
3.2抗核抗体与复发性流产
ANA的形成是机体活跃的自身免疫状态所致，针对身体任何器官、组织的自身免疫反应均有可能产生ANA，因此在几乎所有的自身免疫性疾病或自身免疫活跃相关的状态下，都可以发现ANA。连续2次流产患者ANA阳性率为38.1%，流产≥3次或死胎患者ANA的阳性率则为43.5%。妊娠丢失次数越多，ANA阳性率越高，ANA抗体效价也越高。ANA阳性患者的流产通常发生在妊娠前3个月或最后3个月。另有研究认为ANA阳性可能与RSA关系不大，研究组与对照组的差异无显著性[2]。
3.3阿司匹林
阿司匹林作为花生四烯酸代谢产物环氧酶的抑制剂，主要是能抑制血小板凝集、降低前列腺素（PG）合成酶的活性，有抗血栓形成和缓解血管痉挛、增加胎盘血流量的作用；可升高血液中白细胞介素-3（IL-3）含量，而IL-3有助于滋养细胞增生和浸润。美国食品和药品管理局（FDA）监测报告显示，妊娠早期服用阿司匹林是安全的，没有胎儿致畸报告。目前国内外推荐剂量为80mg/d可持续整个孕期服用。
3.4羟氯喹
羟氯喹是4氨基喹啉类的抗疟药，年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）发表的专家共识将羟氯喹列为SLE及其妊娠的基础治疗药物[6]。目前在美国食品和药品管理局颁布的妊娠用药危险性等级为C级，即没有观察到对孕妇及胎儿有损害。大量研究表明羟氯喹对孕妇和胎儿是安全的[7]，现已成为SLE患者妊娠期的主要治疗药物。羟氯喹的作用机制较为复杂。羟氯喹可以降低APA与合胞体滋养层的结合，恢复膜联蛋白A5的表达，从而抑制胎盘血栓的形成，也可以直接影响抗磷脂抗体-β2糖蛋白Ⅰ复合物与磷脂双层的结合，减少血栓形成，并且临床研究显示羟氯喹可以降低SLE患者APA持续阳性的概率，防止血栓事件的发生，目前推荐与免疫抑制剂联合应用于APS的治疗[8]。
3.5低分子肝素
LMWH对于滋养细胞的分化、侵袭具有促进作用，影响滋养细胞分泌HCG的水平，促进滋养细胞增长。LMWH还具有抗凝、抗栓、抗炎和免疫调节的功能[9]；β2-GP1与磷脂的结合促成APA的产生，磷脂一旦失去与β2-GP1的结合，即失去抗原性，同时容易裂解而被清除。肝素能直接结合β2-GP1，其结合位点正是APA与β2-GP1的结合位点，因此肝素能竞争性抑制β2-GP1与APA的结合。体外试验显示，肝素可恢复因APA作用而受损的滋养细胞侵蚀能力，也可升高因APA作用而下降的胎盘分泌HCG的水平。LMWH主要通过抑制凝血酶Ⅱa及凝血因子Xa（FXa）的活性实现抗凝作用。
低分子肝素可选择在β-HCG诊断妊娠或者B超确定宫内妊娠后开始用药。
用药初期，每3～4周复查D-二聚体、及血常规，复查2次后如无明显变化，以后4～6周复查1次，根据实验室指标调整药物剂量。
3.6免疫球蛋白
IVIG可降低Th1细胞因子的产生，减少外周血NK细胞数量，降低NK细胞毒性和抑制自身抗体产生，诱导外周血免疫细胞的Th2细胞因子的释放，维持Th1/Th2细胞因子的平衡，多种途径促进胚胎着床和早期妊娠维持，改善妊娠结局。
对封闭抗体缺乏，NK细胞数量及毒性异常，母胎免疫识别紊乱型[10]RSA，胚胎反复着床失败者宜选择免疫球蛋白被动免疫治疗。IVIG治疗开始的时间一般在妊娠试验阳性后即开始应用，愈早应用效果愈好[11]。
自身免疫型RSA的治疗宜采用小剂量、短疗程、个体化免疫抑制和抗凝疗法。用药疗程长短根据APA水平变化，频繁出现阳性或持续阳性者用药至妊娠结束；用药期间自身抗体转阴后1～2个月可停用肾上腺皮质激素和羟氯喹。
典型APS严格按照年APS指南要求抗凝治疗。
本研究采用孕前即开始使用小剂量肾上腺皮质激素联合阿司匹林或羟氯喹治疗APS和ANA异常，孕后注射低分子肝素、免疫球蛋白等综合保胎方法，再次妊娠保胎成功率明显提高。
年3月8日
参考文献
[1]林其德主编．现代生殖免疫学[M]．第1版，北京：人民卫生出版社，．
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[2]陈建明，苗竹林主编．复发性流产[M]．第1版，广州：广东科技出版
社，．-．
[3]中华医学会风湿病学分会．抗磷脂综合征诊断和治疗指南[J]．中华风湿病学杂志，，15（6）：-．
[4]中华医学会妇产科学分会产科学组．复发性流产诊治的专家共识[J]．中华妇产科杂志，，51（1）：3-9．
[5]肖世金，赵爱民．复发性流产病因学研究进展[J]．实用妇科与产科杂志，，30（1）：41-45．
[6]BensiasG，InannidisJP，BoletisJ，eta1．EULARre只看白癜风的专科医院白癜风的早期症状图片